高（gāo）效過濾器DOP檢漏法在（zài）製藥企業（yè）中的應用

發布日（rì）期：2020-12-12 作者（zhě）：點擊：

高效過濾（lǜ）器（HEPA）一般是指（zhǐ）對粒徑大於等於0.3um粒子的捕集效率在99.97％以上的過濾器（qì），通常作為製藥企（qǐ）業潔淨車間的末端過（guò）濾裝置，用以提供潔（jié）淨的空（kōng）氣。潔（jié）淨室是否能達（dá）到和保持設計的（de）潔淨級別在一（yī）定程度上與（yǔ）高效過（guò）濾器的性能及其安裝有關。因此對潔淨車（chē）間（jiān）的高效過濾器進（jìn）行檢漏（lòu）測試，確保其符合要求，是保證車間潔淨環境的重（chóng）要手段之一。FDA在無菌藥品生（shēng）產指南中也指出在高效過濾器安裝後應進行檢（jiǎn）漏測試，以檢查（chá）過濾器密封墊、框架（jià）及過（guò）濾器濾材等處（chù）的密封性，對於（yú）無菌製劑生產（chǎn）車間（jiān）應（yīng）定期進行高效過濾器的（de）檢漏試驗。

1 高（gāo）效過濾器檢漏目的

高效過濾（lǜ）器本身的過濾效率一般由生產廠（chǎng）家檢測，出廠時附有濾器（qì）過濾效率報告單和合格證明。對製藥企業來說，高效過（guò）濾器檢漏是指高效過濾器及其係（xì）統安裝（zhuāng）後的（de）現場檢漏，主要是檢查過（guò）濾（lǜ）器濾材中的小針（zhēn）孔和其他損壞，如框架密封、墊圈密封以及過濾器（qì）構架上的漏縫等。檢漏（lòu）的目的是通過檢查高效過濾（lǜ）器及其與安裝框架連接部位等處的密封性，及時發現高效（xiào）過濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應的補（bǔ）救措施，保（bǎo）證區域的潔淨（jìng）度。

IMG_3034(20200506-134044).JPG 2 DOP檢漏法原理

高效過濾器的檢（jiǎn）漏通常（cháng）采用PAO發生器在濾器上（shàng）遊發塵，使用光度（dù）計（photometer）檢（jiǎn）測濾器（qì）上下遊氣溶膠濃度來判（pàn）定濾器是否有泄漏。發塵的目的是因高效過濾器上遊（yóu）塵粒濃度較低，僅用（yòng）粒子計數器在不發塵的情況下（xià）檢測，較難（nán）發現有泄（xiè）漏，需（xū）補充發塵才能明（míng）顯、容易地發（fā）現泄漏。

人工氣溶膠DOP已有近40 年曆史，一段時間以來，因被懷疑對人有致癌作用，現常以（yǐ）DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂）亦（yì）稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚a烯烴）等代替，但實驗方法仍稱“DOP法”。大氣塵由於其濃度隨地點及時（shí）間等變（biàn）化，有（yǒu）時較大，有時較低，一般不用來作為（wéi）檢漏用。FDA指出在進行檢漏時，選用的（de）氣溶膠應符合一定的理化要求，不應使用會引起微生物汙染、造（zào）成微生物滋生的氣溶膠。

PAO發生器可分為熱（rè）發生和冷發生兩種，熱發生器是利用蒸發（fā）冷凝的原（yuán）理，被霧化的氣溶（róng）膠粒子用加熱（rè）器蒸發，並在特定條件下冷（lěng）凝成微小液滴，去掉過大和過小的液滴後留下0.3um左右的霧狀DOP進入風道（dào），粒徑分布在0.1～0.3um。冷發生器是指利用壓縮空氣在液體中鼓氣泡，經laskin噴管飛濺產生物態的多分散相DOP氣溶膠，最（zuì）大分布粒徑在（zài）0.65um左右。在對過濾器進（jìn）行掃描檢漏時，經常使用冷DOP檢測（cè）儀器有兩（liǎng）種，一種（zhǒng）是氣溶膠光度計，另一種是粒（lì）子計數器，高效過濾器檢漏（lòu）中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計（jì）（以下簡稱光（guāng）度計），是一（yī）種前散射（shè）線性光度計，它由真空泵、光散射室、光電倍增管、信號處理轉換（huàn）器和微處理器等組成。其工（gōng）作原理是：當氣流被真空（kōng）泵抽至（zhì）光散射室時，其中（zhōng）的顆粒物質散射光線至光（guāng）電倍增管。在光電倍增管中，光被轉換成電信號（hào），此信號經放大和數字化（huà）後由微處理器分析，從（cóng）而測定散射光的強度。通過與參比物質產生的信號的對比，可以直接測量氣體（tǐ）中（zhōng）顆粒物（wù）質的質量濃度，因此其用途十分廣泛。而粒（lì）子計數器，它的測試值反映的是氣流中粒子個數的濃度/粒"並規定（dìng）粒徑範圍，其靈敏度較高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇餘地較大，但（dàn）在高效過濾器（qì）檢漏中（zhōng）較少使用，兩種儀器（qì）測試（shì）結果難以定量對比。

3 檢（jiǎn）測方法

確定高效過濾器本身及其安裝（zhuāng）是否有明顯的滲（shèn）漏，必須在現場對（duì）以（yǐ）下幾處進行測試：過（guò）濾器的濾材；過濾器的濾材與其框（kuàng）架（jià）內部的連接；過濾器框架的密封墊和過濾器組（zǔ）支撐（chēng）框架之間（jiān）；支撐框架和牆壁或頂棚（péng）之（zhī）間。

DOP檢漏的材料、儀（yí）器有：塵源（PAO溶劑）、氣溶膠發生（shēng）器、氣溶膠光度計（jì）。

我公司使用的氣溶膠發生器為ATITDA-6C.手持式（shì）Laskin噴嘴型氣溶膠生器（qì），它直接使用空氣而不需要壓縮氣（qì）體作為動力。在20Pa工作壓力下，氣流速度為50-2025f3/min時，可產生10-100ug/mL 濃度的多分散（sàn）性亞微米級油塵氣溶膠。使用的氣溶（róng）膠光度計為ATI2H型（xíng）光度計，動（dòng）態（tài）測量範圍為0.00005~120ug/L，采樣流量為（wéi）1F3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測HEPA上遊一（yī）側引入PAO氣溶膠

對於HVAC係統（tǒng）中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時的濃度均勻，可將氣溶膠直接從係統（tǒng）風（fēng）機的負壓一側（cè）引入，如要從風管中引入，則（zé）應（yīng）在距HEPA至少10倍風管直徑處引入，並盡量減少拐彎（美國環境科（kē）學和技術（shù）學會）。一般情況下（xià），保持上遊氣溶膠達到要求濃度，且濃度波動在一定範圍即可。對於層流罩、超淨台上的HEPA，氣溶膠直接從係統風機的負壓一（yī）側引入。

3.2 氣溶（róng）膠光度計初始（shǐ）化、設定100%、0％參比標準值

按照氣溶膠（jiāo）光度計操作要求進（jìn）行初（chū）始（shǐ）化、設定報警值。將UPSTREAM采樣管與上遊采樣口相（xiàng）連，測量上遊氣溶膠的濃度。按照氣溶（róng）膠發生器操作要求調節發生的氣溶膠濃度（dù），使上遊氣溶膠濃度達到10-100ug/mL。(ISO14644-3)

3.3 掃描檢漏

卸下HEPA的散流板，對整個濾（lǜ）器麵、濾器與邊框之間、邊框與（yǔ）邊框（kuàng）之間以及邊框與靜壓箱之間的密封進行掃描。掃描時采樣頭距濾器麵約1英寸（約（yuē）63.5px），掃描速度不超過125px/s。掃描按直線來回往複地進行（háng），線條間應重疊。檢測過程中（zhōng），若有報警聲（即%LEAKAGE（泄漏率）超過0.01%），表明有泄漏。泄漏處經用（yòng）矽膠堵漏或緊固（gù）以後再進行掃描巡檢。檢查一（yī）個過濾（lǜ）器約為5min 左右，在測試的過程中，應經常確認上（shàng）遊氣溶膠的濃度，注意在檢測過（guò）程中應帶防護麵罩和防護眼罩。

4 結果判定及處理

高效過濾器泄漏率應小（xiǎo）於等於0.01%。若HEPA在檢測過程中，所有點的（de）%LEAKAGE（泄漏率%）都不超過0.01%，則（zé）判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則判為不合格，並將該點標記出來，需修補或更換。高效過濾器濾料（liào）泄漏處允許用專用膠水修補，但是單（dān）個（gè）泄漏處的麵積不能大於總麵積的1%，全部泄（xiè）漏處的麵積不能大於總麵積（jī）的5%，否則必須更換。

5 高效過濾器檢漏（lòu）周期（qī）

FDA在無（wú）菌藥品生產指南（nán）中建議對（duì）於無菌製劑生產車間每半年進行一次檢漏，我國在GMP檢查指南中建（jiàn）議通常一（yī）年一次。ISO14644對已安裝HEPA的泄漏檢測（cè），建議的最長時間間隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝（zhuāng）或更換後都應進行。當環境（jìng）監測顯（xiǎn）示空（kōng）氣質量（liàng）惡化、或當產品無菌試（shì）驗不合格、培養基模擬灌（guàn）裝試驗失敗時，都可作為偏差調查的一部分進行檢漏。需進行檢漏試驗的濾器還包括烘（hōng）幹（gàn）隧道和幹烤（kǎo）箱所使用的HEPA。

6 問（wèn）題（tí）討論

6.1 高效過濾器效率與檢漏

高效過濾器過濾（lǜ）效率是指的濾（lǜ）器本身的效率，隨執行的（de）標準及測試方法不同（tóng）而異。當前（qián）對（duì）高效過濾器效率的測試方（fāng）法（fǎ）有：DOP法，以光度計檢（jiǎn）測，不（bú）如粒子計數法靈敏，有關標準可見美國IEST-RP-CC001；粒子計數法（fǎ），以粒子計數（shù）器作（zuò）為檢測儀器，使用單分散或多分散（sàn）氣溶膠，靈敏度高，多用於超高效過濾器，相關標準可見（jiàn）IEST-RP-CC007;最易穿透粒徑法（MPPS），采用粒子計數器作為檢測（cè）儀器，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標準所規定，與粒子計數法的區別是（shì），以過濾器最易（yì）穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉焰法，此（cǐ）法采用火焰光度計，對NaCL燃燒的（de）火焰色度作響應，相關標準見我國“高效空氣過濾器GB13554-92”，靈敏度低，且NaCl對微電子產品質量有害（hài），國外已不用。

對製（zhì）藥（yào）企業來講，高效過濾器檢漏主要是現場檢漏，通過DOP法發現濾器本身及（jí）運輸、安裝過程中可能存在的（de）問題。常使用氣溶膠光度計及多發散氣溶（róng）膠，因其比單分散氣溶膠來得經濟方便（biàn）並能滿（mǎn）足要求。

6.2 氣溶膠光度計與粒子計數器

檢（jiǎn）測儀器（qì）可使用氣溶膠光度（dù）計或粒子計數器。粒子計數器檢測的是粒子的數量分布，常以“粒/ L”單位表（biǎo）示，而光度計檢測的是粒子的質量濃度，以“mg/L”表示。最多數量分布的粒子與最大濃度分布的（de）粒子（zǐ）並不處於（yú）同一粒（lì）徑，因為粒徑與重量成三次方的關係，大粒徑的粒子在濃度分布中占有較大的比重。因此在檢測濾（lǜ）器效率時，使用粒子計數器和光度（dù）計得到的結果會有差別。與粒子計數器（qì）相比，光度計靈敏度及精度稍差，因此不用來檢測H13級以上的高效過濾器及超高效過（guò）濾器。對於製藥企業高效過濾器的現場檢漏（lòu）而（ér）言，因光度計使用方（fāng）便、檢測結果易於判斷、對泄漏檢測（cè）比（bǐ）較敏感而得到廣泛應用。

6.3 檢漏標準

在檢漏結果（guǒ）的判定（dìng）上，不同的（de）標準也有所差異。美國（guó）IEST-RP-CC034規定C、. D級高效過濾器現場檢漏透過率0.3um，光度計掃描檢漏法）為0.01。歐盟EN1822規定檢漏測試隻要被（bèi）測過濾（lǜ）器的局部透過（guò）率不超過規定的（de）局部值便為合格，H13 級高效過濾器對應的局部透過率為0.25%，但要注意這裏的透過（guò）率是以0.3um 單分散相DOP測試得出的。我國（guó）在“潔淨廠房設計規（guī）範GB50073-2001及（jí）高效空（kōng）氣過濾器GB13554-92”中關於已（yǐ）安裝過濾器的泄（xiè）漏測試，規定使用大氣塵或其它氣（qì）溶膠，采用粒子計數器測得泄漏濃度，對於高效過濾器，穿透率不應大於過濾器出廠合格穿透率的2 倍。對於製藥企業（yè）HEPA 的檢漏測試，在實際測試中，若有（yǒu）泄漏，光度計數值會明顯升高，易於判斷，高效過濾器泄漏率標準定為小於等於0.01%並（bìng）不影響實際泄漏的（de）檢（jiǎn）測（cè）。